ประมาณปีพุทธศักราช 2314 พระเจ้าตา เจ้าพระวอ เสนาบดีเก่านครเวียงจันทน์ อพยพครอบครัวและบริวารหนีมาเพื่อตั้งรกรากใหม่ เนื่องจากไม่พอใจเจ้านครคนใหม่ โดยใช้ชื่อเมืองใหม่ว่าเมืองหนองบัวลำภู ขณะเดียวกัน พระเจ้าศิริบุญสาร ซึ่งเป็นเจ้านครเวียงจันทน์อยู่เกิดหวาดระแวงจึงยกกองทัพจากนครเวียงจันทน์มาปราบปราม พระเจ้าตาถูกข้าศึกยิงด้วยอาวุธปืน และฟันด้วยดาบจนถึงแก่พิราลัยในที่รบ เจ้าพระวอ เจ้าคำผง และเจ้าฝ่ายหน้าผู้เป็นน้องทั้ง 2 ของเจ้าพระวอ อีกทั้งเจ้าก่ำ เจ้าทิดพรมได้ยกทัพฝ่าหนีออกจากเมืองหนองบัวลุมภูไปพึ่งพาเจ้านครจำปาศักดิ์ ขบวนทัพของเจ้าพระวอได้เดินทางตามลุ่มน้ำชีมาพักกับเจ้าคำสูผู้ปกครองบ้านสิงห์ท่า (ปัจจุบัน คือ จังหวัดยโสธร ) ภายหลังต่อมาเจ้าพระวอดำริว่าหากอยู่กับเจ้าคำสูแล้ว ถ้าเวียงจันทน์ยกทัพมาก็จะเป็นการลำบาก และจะเกิดศึกสงครามกันต่อไป เมื่อประชุมตกลงกันแล้วจึงได้พาไพร่พลอพยพลงไปตามลำน้ำมูล และสร้างเมืองใหม่ที่ดอนวังกองเขตนครจำปาศักดิ์ ตามรับสั่งของพระเจ้าองค์หลวงเจ้านครจำปาศักดิ์ โดยเจ้าพระวอให้ขุดคูสร้างค่ายขึ้นเรียกว่าค่ายบ้านดู่บ้านแก
ต่อมาในปี พ.ศ. 2321 เมื่อพระเจ้าศิริบุญสารทราบเรื่อง จึงได้ยกทัพมาปราบอีกจนเจ้าพระวอถึงแก่ความตาย เจ้าคำผงน้องเจ้าพระวอ และบริวารจึงได้อพยพต่อไปยังเกาะกลางลำน้ำมูลเรียกว่าดอนมดแดง แต่เนื่องจากเป็นที่ต่ำไม่เหมาะสม ที่จะสร้างเมืองจึงอพยพขึ้นมาตามลำน้ำมูล ถึงห้วยแจระแมแล้วมาสร้างเมืองใหม่ที่ดงอู่ผึ้ง เมื่อปีกุน พ.ศ. 2322 แล้วมีหนังสือกราบบังคมทูลขอขึ้นอยู่ในขอบขัณฑสีมาของ สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราช แห่งกรุงธนบุรี จึงโปรดเกล้าฯ พระราชทานนามเมืองที่ตั้งว่าเมืองอุบล เพื่อเป็นการรำลึกถึงเมืองเดิมของตน(เจ้าคำผง) คือเมืองหนองบัวลุมภู จากนั้นเจ้าคำผงได้รับโปรดเกล้าฯ ให้เป็นเจ้าเมืองคนแรกของเมืองอุบล และได้รับพระราชทินนามว่าพระปทุมสุรราช หลังจากนั้นต่อมา เจ้าฝ่ายหน้าน้องพระปทุมสุรราชเจ้าเมืองอุบล พร้อมกับนางอูสา ไพร่พลญาติวงศาอีกส่วนหนึ่งได้ขอแยกตัวไปอยู่ บ้านสิงห์ท่าซึ่งเจ้าคำสูปกครองอยู่ พระปทุมสุรราชไม่ขัดข้องจึงได้แยกย้ายกันไปทำมาหากินที่บ้านสิงห์ท่า ได้ปรับปรุงและสร้างบ้านสิงห์ท่าจนเจริญรุ่งเรือง
ยโสธร พ.ศ. 2325 หลังจากที่เจ้าฝ่ายหน้าได้ไปช่วยปราบกบฏอ้ายเชียงแก้วเขาโองที่นครจำปาศักดิ์ ตามใบบอกของพระปทุมสุรราช เจ้าฝ่ายหน้าก็ได้รับการสถาปนาขึ้นเป็น เจ้าพระยาพิชัยราชขัตติยวงศา ครองนครจำปาศักดิ์ตามบัญชาของ พระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช
ยโสธร ในปี พ.ศ. 2334 ทางเมืองนครจำปาศักดิ์เกิดขบถอ้ายเชียงแก้วเขาโอง ตั้งตัวเป็นใหญ่ ยึดเมืองนครจำปาศักดิ์ได้ พระปทุมสุรราชเจ้าเมืองอุบลฯ จึงได้มีใบบอกไปยังฝ่ายหน้าผู้น้อง ให้ร่วมกันยกกำลังไปปราบอ้ายเชียงแก้วเขาโอง ทั้งสองพี้น้องได้ยกกำลังไปตีเมืองนครจำปาศักดิ์กลับคืนมาได้ ก่อนที่กองทัพเมืองนครราชสีมาจะยกมาถึง และให้เจ้าฝ่ายหน้าติดตามจับอ้ายเชียงแก้วเขาโองได้ แล้วประหารชีวิตเสีย พระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช จึงได้โปรดเกล้า ฯ ให้สถาปนาเจ้าฝ่ายหน้าขึ้นเป็นเจ้า มีพระราชทินนามว่า เจ้าพระยาพิชัยราชขัติยวงศาเจ้านครจำปาศักดิ์ ให้ย้ายจากบ้านสิงห์ท่า ไปอยู่เมืองนครจำปาศักดิ์ ทางบ้านสิงห์ท่าได้ให้ท้าวคำม่วงผู้เป็นน้องชายปกครองแทน
ยโสธร พ.ศ. 2354 เจ้าพระยาพิชัยราชขัตติยวงศาถึงแก่พิราลัย พระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัย โปรดให้เจ้าหนู หลานเจ้านครจำปาศักดิ์ ครองนครจำปาศักดิ์สืบไป ฝ่ายเจ้าราชวงศ์สิงห์ บุตรเจ้าพระยาพิชัยราชขัตติยวงศา กลับมาอยู่บ้านเดิมคือบ้านสิงห์ท่า และได้นำเอาอัฐิของเจ้าพระยาพิชัยราชขัตติยวงศา กลับมาด้วย แนะนำมาก่อเจดีย์บรรจุไว้ที่วัดมหาธาตุ ใกล้กับพระธาตุพระอานนท์ซึ่งยังปรากฏอยู่จนปัจจุบัน
ยโสธร พ.ศ. 2357 พระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัย ได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ยกบ้านสิงห์ท่าขึ้นเป็นเมืองและพระราชทานนามว่า เมืองยศสุนทร ให้เจ้าราชวงศ์สิงห์เป็นเจ้าครองเมืองมีราชทินนามว่า พระสุนทรราชวงศา เป็นเจ้าเมืองคนแรกของเมืองยโสธร
(คำว่า ยศสุนทร ต่อมากลายเป็นยะโสธร มีความหมายว่า ทรงไว้ซึ่งยศ แต่การเขียนหรือการเรียกสั้น ๆ ว่า ยะโส ไม่เป็นที่ไพเราะหูและไม่เป็นมงคลนาม ร.ต.ท.พวง ศรีบุญลือ นายอำเภอยะโสธร (พ.ศ. 2500 - 2513) ได้มีหนังสือขอให้เขียนชื่อเสียใหม่เป็น ยโสธร และได้รับอนุญาตจากกระทรวงมหาดไทย โดยความเห็นชอบของราชบัณฑิตยสถานให้เปลี่ยนได้ และใช้มาจนบัดนี้ )